抗生物質の歴史

抗生物質の話は、普通はカビから始まります。ですが、それよりずっと昔に目を向ける方法があります。2011年に研究チームがベーリング地域の永久凍土堆積層から抽出した3万年前のDNAを調査しました。そこにはベータラクタムやテトラサイクリン、グリコペプチドに対する耐性遺伝子が含まれていました。そのうちの1つの遺伝子が作り出す酵素の立体構造を現代のものと並べて比較してみたところ、違いはごくわずかで、機能も変わりませんでした。

もっと身近な証拠もあります。1940年、オックスフォードでペニシリンを扱っていた2人の研究者が「ペニシリンを破壊できる細菌由来の酵素」について学術誌に発表しました。その当時、ペニシリンはまだ薬ではありませんでした。最初の患者に使われるよりも前だったのです。薬よりもその薬を無力化する仕組みのほうが先に記録されたのです。

ですから、「抗生物質を使いすぎたせいで耐性菌が生まれた」というのは正確な説明ではありません。薬を使うことは、そうした性質を作り出すのではなく、その性質をすでに持っている側に有利な環境を作ることの方に近いのです。薬が入ってくると、耐えられる側が生き残って繁殖します。一匹の菌が体を変えるのではなく、集団の構成が変わるのです。

ここで2つの点を整理しておきましょう。1つ目に、抗生物質は細菌に作用します。ウイルスには効きません。どちらも病気を引き起こすものとしてひとまとめにされがちですが、構造がまったく違います。2つ目に、この話は天然痘やポリオ（小児麻痺）の話とは構図が異なります。あちらの問いは「地球上から消し去ることができるか」でした。細菌は土にも水にも他の動物にも生息しており、耐性遺伝子は自然環境にもともと存在していたものです。撲滅は、ここでの目標ではないのです。

ですから、この章で追いかける問いは「なぜ耐性が生じたのか」ではありません。耐性が繰り返される条件であるということは出発点であり、そこから導き出される結論は1つです。新しい薬が絶えず必要です。物語はその先から始まります。

では、こうした薬はいつからあったのでしょうか。この問いへの答えは一つではありません。何の「最初」を問うかによって、人物も年も変わってきます。5つの軸に分けて整理してみましょう。

1つ目は、化学合成によって作られ、細菌に効くようにした最初の薬です。サルバルサンです。梅毒に効く最初の有効な治療薬とされ、「606号化合物」という別名はエールリヒ研究陣が試験した合成分子約2,000種の中での順番に由来します。1920年には、この薬とその改良型がアメリカだけでも毎年200万回分製造されました。

2つ目は、臨床で広く使われた最初の抗菌薬系統です。染料会社の化学者たちがアゾ化合物300種以上を合成して渡し、そのうち赤い染料の1つが細菌感染に効くことが確認されました。1935年に商業発売されましたが、まさにその年、パリ・パスツール研究所が実際に作用する成分は染料ではなく、はるかに単純なスルファニルアミドであることを突き止めました。その後10年間に、この物質の誘導体5,000種以上が合成されました。

3つ目は、微生物が作ったものの中で広く使われた最初です。ペニシリンがここに入ります。4つ目は、土の中の微生物を体系的に探索して見つけ出す手法です。ワクスマン研究室がその方法を確立しました。

5つ目が興味深いところです。「抗生物質」という言葉そのものです。 この言葉を名詞として初めて使ったのがワクスマンで、1941年のことです。彼が指したのは「微生物が作った小さな分子で、他の微生物の成長を妨げるもの」でした。その定義をそのまま当てはめると、サルバルサンもサルファ剤も抗生物質ではありません。どちらも人間が化学合成したものだからです。現在私たちが使っている意味は当時よりも広がり、合成抗菌薬まで含んでいます。

広く知られている話があります。フレミングが偶然カビを発見して世界を救い、乱用してはならないと警告した、という話です。彼のノーベル賞講演の原文が残っていますので、開いてみましょう。1945年12月11日に行われた講演です。

まず彼は、自分自身の功績の範囲を自ら狭めています。「私の1929年の発表は、ほかの人々が行った仕事の出発点だった」と記し、その物質を「濃縮して安定させることに失敗した」と明かしています。偶然だったということも自ら書いています。文献を深く読み込み、熟考を重ねた末にカビを探すことにした、と言うこともできたけれど、それは事実ではなかった、と。そして講演の最後で、残りの話はフローリーに譲ると述べています。

面白い箇所がもう一つあります。彼は、微生物同士がお互いの増殖を邪魔し合う現象は、自分の世代の細菌学者にとってはごくありふれたことだったと記しています。培養皿を覗き込む人なら、1週間に1度は目にする光景だった、と。そして、それほどありふれていてよく知られていたという事実が、むしろこの分野の研究が始まるのを助けたというよりは妨げたと付け加えています。自分がしたことは、そのありふれた光景の一つを見過ごさなかったことだけだ、という話です。

警告の部分は、世間で言われるのとは向きが異なります。彼が危険だと捉えたのは、あまりに少なく使うことでした。死滅させるには足りない濃度に晒せば、微生物はその薬に耐性を持つようになり、それは実験室では決して難しいことではないと記しています。そして、架空の例を挙げています。ある人が喉の痛みにペニシリンを買い、自分で少なすぎる量を使ってしまい、その耐性菌が家族にうつって治療が失敗するという話です。講演のその部分は、「ペニシリンを使うなら、十分に使いなさい」と締めくくられています。

現在よく引用される要約とは、ニュアンスが異なります。彼が想像した危険とは、この薬が店で誰でも買えるようになる時代の危険であり、その危険を量の問題として捉えていました。今日の処方ルールがどのような根拠でどのように決められているのかは、この記事の範囲外です。ここで押さえておきたいことは一つです。広く引用される言葉ほど、原文を開いてみると指し示している方向が異なることがあるのです。

1929年の論文発表から10年近く、この物質は薬になりませんでした。状況を動かしたのは二つの出来事でした。スルホンアミドの登場によって医学界が「化学薬品で細菌感染症を治療できる」と考えを改めたこと、そしてデュボスが細菌の作り出す強力な抗菌物質を示したことです。フレミングは、その後にようやくチェインとフローリーがこの問題に取り組んだのだと書き残しています。

オックスフォードのチームは役割を分担しました。チェインが精製を、ヒートリーがカビの大量培養を、フローリーが動物実験を担当しました。1940年8月に『ランセット』誌に結果が掲載され、翌年2月には最初の患者へと投与されました。オックスフォードの警察官でした。わずか一日で容態は目に見えて改善したものの、用意していた薬が底をつき、彼は数週間後に亡くなりました。発見から薬になるまでにかかった十数年を埋めたのは、精製と培養と臨床という、それぞれ異なる仕事でした。

その次がアメリカです。1941年7月14日、研究チームがイリノイ州ピオリアの農務省研究所に到着し、その翌日には作業が始まりました。ここで生まれたのが、トウモロコシ澱粉の製造工程で出る副産物の浸漬液（コーンスティープリカー）を加え、深いタンクに空気を吹き込む方式です。表面で培養するよりも速く、大量に作ることができました。世界中を探し回った末に最も多く産生する菌株が見つかったのは、ピオリアの市場にあった傷んだメロンからでした。価格もそれに伴って動きました。1940年には値段のつけようもない品物でしたが、1943年7月には1回分20ドル、3年後には55セントになりました。その年の9月には、連合軍の需要を満たすだけの量が確保されました。

しかし、この一連の出来事をフレミング自身がどう記したかが重要です。彼は、オックスフォード・チームの結果が「通常の経済活動が停止し、コストに関係なく生産を継続できた大戦のさなかに」発表された、と書きました。アメリカの工場群が「莫大な費用を投じて」建設されたとも記しています。この薬が安くありふれたものになったのは、採算を度外視できた数年間の結果でした。その例外が終われば、採算の論理が戻ってきます。

今、新しく登場する抗生物質には最初から「控えめに使いなさい」という表示が付きます。世界保健機関（WHO）は抗生物質をアクセス・ウォッチ・リザーブの3つのグループに分類しています。リザーブグループは、多剤耐性菌による重症感染症において、他の薬がすべて効かないときに使う最後の手段です。新しく承認される薬は大抵、この位置に置かれます。

規制側も同じ方向を向いています。米国は2016年12月に「限定患者集団経路」を新設しました。深刻な感染症を患う限定された患者集団を対象に抗菌薬を承認する一方で、その薬の表示や広告には漏れなく「限定患者」と目立つように記載させました。規制当局が「あまり使われないように設計された薬」の居場所をあらかじめ作っておいたのです。

ですから冒頭の会社に戻ってみると、見え方が変わってきます。その会社の年次報告書には、自社の薬が「他の治療選択肢がほとんどない、あるいは全くない患者に使用するよう表示」されていると記されています。表示通りに使えば処方は少なくなります。2018年の純売上高80万ドルがその結果です。同年の純損失は1億8,650万ドルで、累積赤字は5億5,940万ドルでした。1社だけの話でもありませんでした。2019年12月には、承認された4つの抗生物質を販売していた別の会社が同様の手続きに入りました。担保付債権1億4,000万ドルと会社の全株式を引き換える方式でした。

ここが、この物語の核心です。ルールが正しく機能すればするほど、その薬は売れなくなります。 大切に使うことは正しく、大切に使えば売れず、売れなければ次の薬は出てきません。必要性が非常に高いにもかかわらず、その必要が需要へと結びつかない状況を市場の失敗と呼びます。世界保健機関も2025年の報告書の結論で、この状態を「壊れた市場」と記しました。

大手製薬会社がこの分野から次々と撤退していきました。単に利益だけを追い求めたのだと言ってしまえば簡単ですが、その計算がどういうものだったのかを見るほうが正確です。

第一に、市場の構造です。2016年にイギリス政府が委託したレビューでは、抗生物質市場全体を年間約400億ドルほどと見込んでいました。ところが、そのうち特許が有効な抗生物質のシェアは47億ドルにとどまりました。報告書はこれを「よく売れている抗がん剤1つの年間売上高と同程度の規模」と記しています。残りは特許切れの薬が占めているのです。

第二に、時期のズレです。同じ報告書の表現を借りれば、新しい抗生物質の商業的な収益性は、前の世代の薬に対して耐性が広く蔓延して初めて魅力的に見えるものですが、その頃にはその薬の特許がすでに切れているか、まもなく切れてしまいます。必要性が最も高まる時期が、対価を受け取れない時期なのです。

第三に、同じ資金をどこに投じるかという問題です。2003年から2013年の間に製薬の研究開発に投じられたベンチャー資金380億ドルのうち、抗菌薬の研究に向かったのは18億ドルで、その金額すら期間中に4分の1を超えて減少しました。2014年の腫瘍学のパイプラインには800近くの開発候補があったのに対し、抗生物質は50に届きませんでした。公的研究費も同様です。2009年から2014年までの米国国立衛生研究所の研究費のうち、耐性菌関連は1.2%で、がんは18.6%でした。

残された現場がどのような姿になっているかも、数字に残されています。世界保健機関が2025年の報告書で集計した前臨床開発企業118社のうち、90.7%が従業員50人未満で、61.9%は10人にも満たない規模でした。開発企業の交代率は約33%に達し、親会社の清算やこの分野からの撤退によって、8件のプログラムが宙に浮いてしまいました。

広く知られている言説があります。1987年以降、新しい系統の抗生物質は登場していないという話です。この言葉の出典を紐解いてみると、何に対する「ない」なのかがはっきりしてきます。

2011年のある学術総説がその言葉をこのように記しています。著者はまず、導入された年と発見された年を区別します。オキサゾリジノンは1978年に初めて報告され、その系統の薬が登場したのは2000年でした。酸性リポペプチドは1987年発見で2003年導入、プレウロムチリンは1952年発見で2007年導入です。一つの系統が発見されてから薬になるまでに20年から50年かかります。そのうえで著者は、導入年ではなく発見年で見ると、1987年以降、新しい系統の目覚ましい発見はなかったと記しています。

同じ文のすぐ後ろが重要です。著者はこれを「単なる間隔ではなく、終わりの見えない空白」と呼び、初期の臨床段階にある新規化合物がいくつか存在するものの、成功するかどうかは不確実であると付け加えています。自ら断定を避けたのです。

承認を基準に見ると、状況はまた違って見えます。2012年12月にはジアリルキノリン系の結核治療薬が米国で条件付き承認を受けました。製薬企業は結核薬として40年ぶりに登場した新規作用機序だと発表しました。2025年3月にはトリアザアセナフチレンという系統の経口抗生物質が承認され、製薬企業はこれを新系統の第一号薬として紹介しました。どちらも企業側の発表による表現だという但し書きは付けておきます。それでも、「新しい系統がない」というのが発見を軸にした言葉であり、承認を軸にすると事情が異なるという事実は変わりません。

測る物差しをもう一つ見ると、バランスよく捉えられます。世界保健機関（WHO）は臨床段階にある抗菌薬を「既存の薬との交差耐性が知られていないか」で評価しています。2025年2月時点で、従来の抗菌薬27個中5個、つまり19%だけがその基準を満たしました。結核向けは18個中6個でした。パイプライン全体は90個で、前回の調査の97個から減少しています。同じ報告書は結論で、臨床段階の抗菌薬とここ数年で承認されたものを合わせても、「薬剤耐性感染症の出現と拡大という増大する脅威に対処するには依然として不十分である」と記しています。一つも出てこないという意味ではなく、数えてみたら足りないという判定なのです。

この分野には、2行で記さなければならない数字がもう一つあります。耐性によって亡くなる人の数です。

2022年にランセット誌に掲載された国際共同研究が、2019年のデータから二つの数値を算出しました。一つは「耐性感染と関連する死亡」で495万人です。もう一つは「耐性に起因する死亡」で127万人です。4倍近くの開きがあります。

数値が異なる理由は、前提とする仮定が違うからです。前の数値は、その耐性感染がそもそも存在しなかったらどうだったかを仮定しています。後ろの数値は、その感染症に薬がしっかり効いていたらどうだったかを仮定しています。そのため、前の数値のほうが大きくなります。どちら側であるかを明示していない数字は、読み解くことができません。同じ研究は菌の名前別にも2行の数値を並べています。大腸菌や黄色ブドウ球菌をはじめとする上位6つの病原体が、起因92万9,000人、関連357万人を占めました。

国単位で集計すると、また別の物差しが現れます。米疾病予防管理センター（CDC）は2019年の報告書で、自国で毎年280万件を超える耐性感染が発生し、3万5,000人を超えて亡くなっていると集計しました。ここに特定の腸内細菌感染まで含めると、300万件、4万8,000人を超えます。同じ報告書の中でも、何をどこまで数えるかによって数字が分かれるのです。

同じ研究陣が2024年に発表した改訂版では、2021年のデータとして関連471万人、起因114万人を提示しました。ここには、方向の異なる二つの潮流が同時に記されています。1990年以降、5歳未満の子どもの耐性による死亡は半分を超えて減少し、70歳以上では80%を超えて増加しました。1行で要約してしまうと、このどちらか一方が消え去ってしまいます。

広く引用される「2050年に毎年1,000万人」という数字にも、同様の注意が必要です。その数値は2016年に英国の検討チームが6つの病原体を対象に立てたシナリオであり、同じページに「耐性が現れる経路を予測することは不可能である」という一文が添えられています。2024年の研究が提示した2050年基準のシナリオは、起因191万人、関連822万人です。手法も仮定も異なるため、「予測値が変わった」と受け取るのは誤りです。

問題が「売れるほど儲かる構造」にあるのなら、改めるべき場所もそこです。販売量と支払額を切り離す仕組みが、実際に試みられています。

イギリスが先駆けとなりました。2022年7月、2社にそれぞれ年1,000万ポンドを3年から10年間にわたって固定で支払う契約を結びました。処方量と支払額を連動させない方式としては世界初のことでした。評価機関は2つの新薬の価値を年1,100万〜1,900万ポンドと算定しました。のちにこの仕組みが制度化されて4つの区分が設けられ、イングランド基準で年500万〜2,000万ポンドが割り当てられています。2024年8月12日には16年にわたり約19億ポンド規模となる契約が公示されました。開始は2026年4月1日です。

なぜこのような形であるべきなのかは、2つの理由で説明されます。ひとつは、新薬を大切に使って生じる利益が、大切に使った場所だけで終わらないという点です。その薬の効き目が長く保たれるという恩恵は、他の病院や次の世代にも広がります。反対に効く薬はみんなで使う共有財のようなものですから、各自が都合よく使えば、みんなの使っていたものが一緒にすり減ってしまいます。もうひとつは、対価を支払う場所と利益を得る場所が分かれているという点です。ある分析では、新しい抗菌薬10製品の売上のうち84%がアメリカ1国から出ていると集計されました。

他の国も動き出しました。日本は2023年度予算に11億円規模の抗菌薬確保支援事業を盛り込み、実際の売上と予測規模の差額を補填する収入保障方式を3年間実施することにしました。スウェーデンも試行的な支払いモデルを運用しました。

ただし、まだ通っていないものは通っていません。アメリカでは、政府がサブスクリプション型の契約を結べるようにする法案が何年にもわたって何度も提出されていますが、本会議を通過したことはありません。2026年2月4日にも同名の法案が再提出され、委員会に付託された状態です。そしてイギリスの方式についても、世界保健機関（WHO）は2023年の報告書で「この方式が研究開発とイノベーションを刺激したかどうかを評価するには時期尚早である」と記しています。

未来を当てる必要はありません。その代わり、この物語が教えてくれたルールに照らして、どこを見ていれば状況の潮目が変わるのをいち早く察知できるのか、そのポイントを整理してみますね。

1つ目は、承認後の売上です。承認件数は必ずしも良いシグナルとは言えません。冒頭で触れた会社は、承認を得たにもかかわらずその年の売上は80万ドルにとどまりました。新薬が承認された後、数年間でどれだけ稼げたのか、その金額が開発費の近くにでも届いているのかを見るほうが確かです。

2つ目は、対価の支払い方です。イギリスの契約が次の契約につながるのか、他国が追随するのか、アメリカの法案が委員会を通過するのかが注目すべきポイントです。どの方式が正しいのかは、ここでは決めないでおきましょう。3つ目は、開発企業の姿です。現在、前臨床パイプラインの大部分を従業員10人前後の会社が担っています。そうした企業の数と入れ替わりのペースが、この分野の体力を最も早く物語ってくれます。

4つ目は、発見の現場です。新薬が何件承認されたかよりも、そのうち従来の薬と交差耐性のないものがいくつあるかの方が、別の真実を語ってくれます。最近の集計では5つに1つという割合でした。発見から薬になるまでに20年から50年かかるということも、あわせて覚えておくといいでしょう。いま研究室で起きていることの結果は、ずっと後になってようやく薬局に届きます。逆に言えば、いま空いている席は、すでに数十年前から空き始めていた席なのです。

5つ目は、数字を読む習慣です。このテーマで目にする数値には、たいてい対になる相棒がいます。発見軸と承認軸、関連死と起因死、市場全体と特許が残っているシェア。どちら側の値なのかが明記されていない数字を見かけたら、ひとまず立ち止まってみるのが賢明です。

最後にもう1つだけ。この物語には、撤退を選んだ側が何度も登場します。抗生物質研究から手を引いた企業は回収の見込みがない現実を見据えた結果であり、新薬を予備として温存するルールはその薬を長く大切に使うために作られたものです。それぞれの立場からは正しい判断でした。しかし、その正しい判断の重なり合った場所に、作り手を見つけるのが難しい薬が生まれてしまいました。作られてきたものの歴史の傍らに、なかなか作られないものの歴史が、こうして刻まれています。